La fibrosi cistica (FC) è una malattia genetica autosomica recessiva causata dalla mutazione del gene che codifica per una proteina deputata al trasporto transmembrana del cloro, la CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), identificata per la prima volta nell’autunno del 1989.

Il gene della CFTR si trova sul braccio lungo del cromosoma 7, ha una lunghezza di 250 Kb ed è costituito da 27 esoni. Sono attualmente note più di 1400 mutazioni del gene in grado di causare deficit funzionali del CFTR, con diversi meccanismi patogenetici. La frequenza relativa delle diverse mutazioni varia a seconda della popolazione studiata, tuttavia la mutazione di gran lunga più comune è rappresentata dalla F508del, presente in oltre il 50% dei malati in Italia e nel Sud Europa.
Non esiste una correlazione assoluta tra genotipo e fenotipo clinico: ciò suggerisce la possibilità che il fenotipo della patologia sia influenzato anche dall’azione di altri geni “modulatori” esterni al CFTR o da altri fattori.

Le alterazioni funzionali della CFTR, indipendentemente dalla mutazione genica che le sottende, determinano un alterato equilibrio ionico a livello della membrana apicale delle cellule epiteliali delle vie aeree, del pancreas, delle vie biliari, dell’intestino, delle ghiandole sudoripare e dei vasi deferenti, causando così le manifestazioni tipiche della malattia.

Epidemiologia

Con una incidenza di 1 caso su 2.500 nati vivi, la Fibrosi Cistica costituisce la più frequente malattia ereditaria grave nella razza bianca. La prevalenza dei portatori della mutazione in eterozigosi si aggira attorno a 1 : 20 o 1 : 25, con una certa variabilità nelle varie popolazioni considerate. L’incidenza di FC nella popolazione italiana è sovrapponibile alla media europea.

Clinica

La triade sintomatologica classica è costituita da:

• Insufficienza pancreatica esocrina;
• Broncopneumopatia cronica progressiva con ricorrenti riacutizzazioni infettive sostenute da germi spesso multiresistenti agli antibiotici (classicamente Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia);
• Elevata concentrazione di ioni sodio e cloro nel sudore.

A fronte di questi sintomi, presenti in modo più o meno evidente i tutti i pazienti, esistono dei quadri clinici peculiari che vanno a complicare, nelle varie età, il decorso clinico della FC. Tra questi, di particolare importanza sono la cirrosi biliare e soprattutto il diabete mellito, che rappresenta la complicanza più frequentemente osservata con l’avanzare dell’età dei pazienti.

• Apparato respiratorio: la sintomatologia respiratoria è causata dal cronico ristagno a livello bronchiale di muco più denso della norma, con conseguenti sovrainfezioni ricorrenti. La flora microbica responsabile di tali infezioni comprende alcuni germi tipici dei pazienti con FC (prevalentemente Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia). Questa condizione di infiammazione cronica a carico delle basse vie aeree determina negli anni modifiche strutturali a carico del polmone, caratterizzate da multiple e diffuse bronchiectasie, ostruzione bronchiale con comparsa di aree enfisematose, fino ad un quadro di franca BPCO. L’evoluzione procede in modo variabile a seconda dei casi verso l’insufficienza respiratoria, accompagnata da ipertensione polmonare e conseguente cuore polmonare. Non rare complicanze di questa condizione clinica sono rappresentate dall’insorgenza di pneumotorace ed emottisi.
• Associato all’ insufficienza respiratoria è l’ippocratismo digitale: le dita assumono un aspetto a bacchetta di tamburo e le unghie presentano una tipica conformazione a vetrino di orologio.
• Pancreas: La sintomatologia di origine pancreatica è secondaria al difficoltoso deflusso delle secrezioni esocrine della ghiandola attraverso i dotti escretori, con alterata emissione degli enzimi digestivi in duodeno e conseguente malassorbimento accompagnato da steatorrea con produzione di feci untuose e maleodoranti. Al tempo stesso, il prolungato ristagno degli enzimi pancreatici all’interno della ghiandole è responsabile di un danno parenchimale legato all’autodigestione del parenchima pancreatico, che viene sostituito da tessuto fibroadiposo con graduale progressione verso l’atrofia parenchimale. Il danno pancreatico esocrino è presente in tutti i pazienti con Fibrosi Cistica anche se circa il 10% di essi non presenta un’insufficienza pancreatica clinicamente manifesta. Il coinvolgimento delle Isole di Langerhans avviene in misura crescente con l’aumentare dell’età. Il 40% circa dei pazienti con FC presenta un alterato metabolismo glucidico, una volta superati i 30 anni di età.
• Fegato e Vie Biliari: nei pazienti affetti il fegato può andare incontro ad un’evoluzione verso la cirrosi biliare, secondaria al ristagno di bile nei dotti intra ed extra-epatici. Tale compromissione può condurre, nei casi più gravi, ad un quadro di insufficienza epatica.
• Problemi connessi alla fertilità: Si calcola che circa il 95% dei maschi affetti da fibrosi cistica siano sterili a causa dell’assenza congenita bilaterale dei dotti deferenti (CBAVD). Nelle donne la fertilità è conservata, se pure con alcune difficoltà dovute alla presenza di un muco cervicale più denso che ostacola in parte la risalita degli spermatozoi all’interno dell’utero.
• Ileo da meconio: Una possibile e drammatica presentazione della patologia è costituita dall’ileo da meconio. L’alterazione delle cellule mucipare intestinali determina una maggiore densità delle secrezioni luminali, rendendo difficoltosa l’emissione del contenuto intestinale. Il quadro risultante è caratterizzato dalla mancata emissione di meconio nelle prime 24 ore di vita del neonato, con vomito, distensione addominale e chiusura dell’alvo. La gravità della situazione clinica può essere tale da richiedere il ricorso all’intervento chirurgico d’urgenza.
• Alcalosi ipocloremica: Un altro possibile evento acuto connesso ala patologia è rappresentato dallo squilibrio idroelettrolitico secondario ad intensa sudorazione, più frequente nei mesi estivi: la produzione di un sudore particolarmente ricco di elettroliti, legata all’alterazione funzionale a carico delle ghiandole sudoripare, può portare ad una grave disidratazione, con caratteristiche alterazioni di pH e cloremia.

Terapia

Al momento attuale sono ancora in via di definizione le cosiddette “terapie eziologiche”, ovvero quelle mirate alla correzione del difetto genetico che sta alla base della patologia, pertanto è necessario ricorrere ad una terapia sintomatica, rivolta al trattamento delle principali manifestazioni cliniche. Il malassorbimento può essere corretto mediante la somministrazione di enzimi pancreatici da assumere continuativamente ai pasti. La terapia respiratoria di fondo si avvale di supporti fisioterapici tesi alla mobilizzazione quotidiana del muco presente nelle vie respiratorie, mediante l’utilizzo di presidi appositi, quali ad esempio la Pep Mask. Quotidianamente viene inoltre effettuata terapia aerosolica con fluidificanti del muco (Dna-asi), broncodilatatori e steroidi topici. Cicli di terapia antibiotica mirata sull’antibiogramma delle colture espettorato periodicamente ripetute, vengono effettuati in corrispondenza delle riacutizzazioni della sintomatologia respiratoria.
Nelle fasi avanzate della malattia, quando la funzionalità polmonare risulta compromessa, una significativa riduzione della qualità di vita, un’aumentata frequenza di ospedalizzazioni ed un peggioramento della prognosi possono porre indicazione per il trapianto di polmoni.
Per il futuro si potrà sperare in un ulteriore miglioramento della prognosi poiché, dopo l’identificazione del gene, sono notevolmente aumentate le conoscenze del meccanismo patogenetico che è alla base del danno polmonare, tanto che oggi sono già disponibili terapie mirate alla correzione del difetto genetico di base.

Prognosi

La prognosi dei pazienti affetti da Fibrosi Cistica ha subito recentemente un drastico miglioramento, attribuibile alla sempre maggiore efficacia delle terapie di supporto e ad un maggior numero di diagnosi precoci.
E’ proprio grazie a questi progressi che la FC ha cessato di essere una patologia esclusivamente pediatrica, ponendo la necessità della creazione di centri per adulti. Attualmente l’età media di sopravvivenza nella maggior parte dei Paesi si aggira attorno ai 30-35 anni, con grande variabilità in relazione all’ampio spettro di manifestazioni possibili.